Cell：周伟杰教授团队发现有望用于肝脏纤维化诊疗的新分子丨CellPress论文速递

肝脏纤维化是数以百万计的各类肝脏疾病患者中常见的症状，慢性肝病（CLD）患者的肝脏纤维化表现为胶原和纤连蛋白等胞外基质过度堆积而引起的肝脏反复损伤。慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎及自身免疫性肝炎均是肝脏纤维化的主要诱发条件 【2】【16】。如未进行有效的治疗，肝脏纤维化则导致全球最主要的死亡原因之一的疾病——肝硬化 【5】。然而由于肝脏纤维化的分子发病机制尚不明确，至今无法对其进行有效治疗。

近日，一篇来自中国科学家的论文在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上发表：南方医科大学周伟杰/丁彦青团队，以“LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis”为题，首次报道了酪氨酸激酶受体Tie1的配体LECT2在肝脏纤维化中的重要功能。此项研究揭示了LECT2/Tie1信号在肝脏纤维化形成过程中的重要功能及其机制，发现血清中LECT2的水平可以作为肝脏纤维化的潜在诊断标记，指出LECT2能够作为肝脏纤维化的潜在治疗靶标。

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最初的研究认为，白细胞来源的趋化吸引素2（LECT2）是具有募集中性粒细胞、刺激软骨细胞与成骨细胞生长功能的趋化因子【17】。近期越来越多的研究发现LECT2参与多种病理条件，比如败血症、糖尿病、全身性淀粉样变性、肝癌、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和造血干细胞的扩张与动员 【4】【6】【7】【8】【9】【18】。然而，LECT2在肝脏纤维化中的功能及其机制尚不明确。

研究团队首先通过比较人正常与纤维化的肝脏样本中LECT2的表达和血清中LECT2的水平，发现LECT2的表达与肝脏纤维化的程度相关，提示血清LECT2水平可以作为肝硬化的非侵入性潜在生物标记。

肝硬化患者的LECT2水平和临床特征

为探究LECT2在肝脏纤维化中的作用，研究团队采用慢病毒载体在小鼠中过表达LECT2，并发现LECT2过表达加重了肝脏纤维化的程度；而Lect2敲除则显著减弱了纤维化的程度，回补LECT2亦引起严重的肝脏纤维化，说明LECT2能够显著促进肝脏纤维化。过表达LECT2能够抑制肝窦内皮细胞（LSEC）迁移与微管形成，在CCI4诱导的肝脏纤维化模型中减少门脉周围CD31+血管，并伴随着显著增强的肝窦毛细血管化，这说明LECT2具有抗血管生成和促进肝窦毛细血管化的功能。

研究团队发现在肝脏纤维化过程中，LECT2的主要来源是肝细胞和内皮细胞（EC）并发现LECT2与血管内皮细胞受体Tie1结合。Tie1属于具有免疫球蛋白样和生长因子样结构域的酪氨酸激酶（Tie）受体家族，该家族包括Tie1和Tie2，并可以通过参与血管生成而在人类疾病发生过程中有重要作用 【1】【10】。孤儿受体Tie1的主要功能是调节血管生成，后续研究发现Tie1可以与Tie2结合并调节Tie2的功能，Tie1/Tie2相互作用在血管的正常发育与功能中有重要的意义 【3】【14】。Tie1的缺失影响血管发育，如形成严重水肿、出血及微血管完整性丧失，导致妊娠中期至晚期的胚胎死亡 【11】【13】。

为探索LECT2调节肝脏纤维化的机制，研究团队推测LECT2可能作为Tie1的配体，通过与Tie1的结合而调节EC功能。免疫共沉淀（Co-IP）、表面等离子体共振（SPR）和交联质谱（XL-MS）等一系列的实验不仅验证了这一假说，明确了LECT2与Tie1直接结合的结合位点，而且发现LECT2/Tie1的结合破坏了Tie1/Tie2的相互作用。进一步的研究发现，LECT2的功能依赖于Tie1，并且LECT2/Tie1信号通过MAPK/PPAR/MMP/VE-cadherin通路调节EC及肝脏纤维化。

利用腺病毒相关（AAV）载体将LECT2 shRNA转入小鼠体内，研究团队发现LECT2在肝脏中的表达显著下调、肝脏纤维化程度降低，门脉血管生成增多并且肝窦毛细血管化减弱，强调了抑制LECT2具有治疗肝脏纤维化的潜在价值。

LECT2通过促肝窦毛细血管化并抑制门脉血管生成而促进肝脏纤维化

此项研究首次报道了Tie1的功能性配体LECT2，阐述LECT2/Tie1结合的机制及该复合体信号在调控EC迁移与微管形成的作用，揭示LECT2抑制门脉血管生成、促进肝窦毛细血管化并加重肝脏纤维化的表型及机制，提示LECT2/Tie1信号作为肝脏纤维化治疗靶标以及血清LECT2水平作为肝脏纤维化筛查与诊断的潜在意义。

论文通讯作者介绍

关于 周伟杰  教授

南方医科大学基础医学院病理学系教授、博士生导师。主要从事肝肠炎性病变及肿瘤的发生机制与治疗方法研究。以第一作者或通讯作者在Cell、Nature、Nature Communications、Cell Research等杂志发表重要研究论文。入选国家青年千人计划，获国自然、广东省杰出青年基金、广东省重点领域研发计划、广州市产学研协同创新重大专项民生科技研究专题等项目支持。

个人主页：

http://portal.smu.edu.cn/jcyxy/info/1076/1842.htm

关于 丁彦青  教授

南方医科大学基础医学院病理学系/南方医院病理科主任，博士研究生导师，广东省分子肿瘤病理实验室主任、中国医师协会病理科医师分会会长、中华医学会病理学分会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员、任《诊断病理学杂志》副总编辑，《中华病理学杂志》、《中国肺癌杂志》、《中国肿瘤生物治疗杂志》、《南方医科大学学报》等杂志常务编委及编委。主要研究方向为肿瘤病理学与肿瘤转移机制研究，长期从事结直肠癌转移分子机制研究，已在Gastroenterology、Gut、Cell Research和Clinical Cancer Research等期刊发表论文数篇。获广东省丁颖科技奖及国家级、省部级与中华医学会科技进步奖一、二等奖共9项。

个人主页：

http://portal.smu.edu.cn/jcyxy/info/1076/1821.htm

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis

论文网址：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30786-X

DOI:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.021

本文参考文献（上下滑动查看）

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